Egy kombinált antitumor terápiás lehetőség vizsgálata KRAS mutáns sejtekben
A híres német biokémikus, Ottó Heinrich Warburg a 20. század elején megállapította, hogy a különböző eredetű rákos sejteket a normál sejtekhez képest egy nagyságrenddel nagyobb glükózfogyasztás jellemez. Az oxidatív foszforiláció és az anaerob glikolízis együttes zajlása, más néven a hibrid metabolikus állapot hozzájárul ahhoz, hogy a rákos sejtek képesek legyenek alkalmazkodni a különböző stressztényezőkhöz. Így a Warburg-effektus szabályozásának megismerése kulcsfontosságú a tumorprogresszió gyenge és támadható láncszemének azonosításához.
A RAS fehérjecsalád tagjai kulcsszereppel bírnak a sejttúlélés, proliferáció és differenciáció folyamatainak modulálásában. A humán tumorok 20-30%-ában található a RAS család tagjait aktiváló mutáció. A mutáns KRAS izoformát hordozó tumorok rendkívül agresszívak, az anti-EGFR terápiákkal szemben komoly rezisztenciával bírnak. A KRAS mutáns sejtekben a PKM2 (piruvát-kináz M2) izoenzim hiperaktiválódik, és a gükóz-transzporter GLUT1 expresszióját indukálja, így KRAS gén aktiváló mutációja komoly szerepet játszik a Warburg-anyagcsere kialakulásában.
Kutatócsoportunk keretein belül zajló korábbi vizsgálatok során a szakirodalomban fellelhető kísérletes adatok alapján egy matematikai modellt építettünk, amely a KRAS mutáns rákos sejtek metabolizmusát szabályozó hálózat főbb elemeit tartalmazza. A regulációs hálózat viselkedésének leírásán túl rendszerbiológiai elemzésünk egy kombinált antitumor terápiás lehetőséget javasol a KRAS mutáns rákos sejtek elleni küzdelemben. Prediktáltuk, hogy a farmakológiai aszkorbát és az autofágia gátlószereként ismert klorokin együttes alkalmazása képes lehet blokkolni mind a KRAS, mind az mTOR útvonalakat
Kutatásunk során célul tűztük ki a csoportunk által korábban már előre jelzett farmakológiai aszkorbát és klorokin kombinált kezelés hatásosságának vizsgálatát KRAS mutáns hasnyálmirigytumoros sejtvonalakon. Kezdetben életképesség-méréssel meghatároztuk a kezelőszerek hatásos koncentrációit. Ezt követően tanulmányoztuk a farmakológiai aszkorbát és a klorokin hatásmechanizmusát, különös tekintettel az oxidatív stresszre és az autofágiára.
Összefoglalóan elmondhatjuk, hogy a farmakológiai aszkorbát és a klorokin együttes alkalmazása egy nagy potenciállal bíró kombinált kezelés lehet az egyébként komoly drogrezisztenciával jellemzett KRAS mutáns tumorok esetében. A kutatás fontosságát alátámasztja, hogy a KRAS mutációt hordozó daganatos betegek rendkívül rossz prognózissal rendelkeznek, így célzott terápiájuk jelenleg is az egyik legintenzívebben kutatott területnek tekinthető.
szerző
-
Bogárdi Letícia
Biomérnöki mesterképzési szak, nappali MSc
mesterképzés (MA/MSc)
konzulensek
-
Dr. Hajdinák Péter
Egyetemi adjunktus, Alkalmazott Biotechnológia és Élelmiszertudományi Tanszék -
Makk-Merczel Kinga
PhD hallgató, Alkalmazott Biotechnológia és Élelmiszertudományi Tanszék
