A humán transzmembrán fehérje szerkezeti tér vizsgálata a TmAlphaFold adatbázis felhasználásával
A feltekeredés (folding) probléma a biológia több mint 60 éves megválaszolatlan kérdése, ami arra keresi a választ, hogyan határozza meg egy fehérje aminosav szekvenciája annak térszerkezetét. A kísérletes technikák fejlődésével a megoldott fehérjeszerkezetek száma exponenciálisan nő, azonban a feltekeredés biofizikai leírására nem létezik olyan modell, ami belátható időn belül képes meghatározni akár csak egyetlen fehérje szerkezetét. A DeepMind 2020-ben kifejlesztett mély gépi tanuláson alapuló módszere, az AlphaFold2 (AF2) hatalmas mértékben javította a szerkezetbecslés pontosságát, és már egy évvel a megjelenése után is megreformálni látszik a szerkezeti biológia területét.
Mind a kísérletes, mind a számításos módszerek esetén szűk keresztmetszetet jelent a transzmembrán (TM) fehérjék szerkezetének meghatározása. Ezen fehérjék peptidlánca két különböző környezeten halad át, vízoldható és lipidoldható környezetben. Ezen körülmények között a feltekeredés leírásához speciális biofizikai megfontolásokat kell alkalmazni, amely figyelembe veszi az eltérő fázisokat, továbbá ezen fehérjék kísérletes szerkezetmeghatározása is speciális körülményeket kíván meg. Bár a TM fehérjék a teljes humán proteom 25-30%-át teszik ki, továbbá ezek a leggyakoribb gyógyszercélpontok, mégis mindössze a megoldott szerkezetek ~4 százaléka tartozik ebbe a csoportba, és a számítógépes becslések pontossága is elmarad ezen fehérjék esetén a globuláris fehérjékhez képest.
Bár az AF2 minden fehérjének képes modellezni a szerkezetét, de mint minden módszer, ez is hibával terhelt lehet. TM fehérjék esetében a hibák egyik fő forrása lehet, hogy a tanítás során az ismert TM szerkezetek száma nagyon alacsony volt. A nemrég fejlesztett TmAlphaFold adatbázis tartalmazza az AF2 által becsült TM fehérje szerkezetek membrán lokalizációját, valamint listázza azokat a szerkezeti hibákat, amelyek téves becslésre utalnak. Ezek az adatok lehetővé teszik az AF2 által becsült TM fehérje szerkezetek proteom szintű analízisét.
Munkám során bemutatom, hogyan változtatta meg az AF2 a humán TM fehérjék szerkezeti terének lefedettségét, továbbá megmutatom, melyek azok a TM fehérjék és fehérjecsaládok, amelyeknél az AF2 pontossága alacsonyabb és nem rendelkeznek kísérletesen megoldott szerkezettel, ugyanis ezen fehérjék szerkezetének megoldásából profitálhat a legtöbbet a szerkezeti biológia és a gyógyszerhatóanyag fejlesztés.
szerző
-
Jambrich Márton András
Biomérnöki mesterképzési szak, nappali MSc
mesterképzés (MA/MSc)
konzulens
-
Dr. Dobson László
postdoctoral researcher, European Molecular Biology Laboratory (külső)
