Potenciálisan vírus- és tumorellenes hatású fenantridonvázas alkaloidok szintézise és biológiai vizsgálata
A fenantridon alkaloidok az Amaryllidaceae-alkaloidok laktámvázas képviselői, melyek a szerkezetükből adódóan, a többi alkaloidtól eltérően semleges, néhány esetben savas karakterrel rendelkeznek. A csoport képviselői bizonyítottan tumor- és vírusellenes hatással bírnak, így a modern kutatás egyik fő területéhez tartoznak. A BME Szerves Kémia és Technológia Tanszékén több, mint 20 éve foglalkoznak alkaloidok szintézisével. Mivel a kutatócsoportban a két legerősebb hatású vegyület szintézisét már kidolgozták [1-4], ezért jelen kutatásunk célja a természetes vegyületek, főként a 7-dezoxi-transz-dihidronaciklazin analogonjainak szintetikus előállítása a biológiai-hatás szerkezet összefüggés vizsgálatának céljából. A szintézis kiinduló anyagainak az édesiparban fontos szerepet betöltő, így olcsó és könnyen hozzáférhető vanillint és etilvanillint választottuk. A lineáris szintézissort egyszerű, könnyen méretnövelhető reakciókkal valósítottuk meg 15 lépésben.
Az első lépésben a kiinduló anyagokat acetonnal kondenzáltattuk, majd a feldolgozást követően tisztítás nélkül vittük a következő lépésbe, ahol alkil-bromid reagensekkel kálium-karbonát jelenlétében 4-es helyzetben O-alkileztük. Ezt követően nitrometán Michael-addíciója következett, majd Claisen reakcióban alakítottuk ki a C-gyűrűt. Az oxo-csoportot ketálként védtük, hogy a katalitikus hidrogénezési lépés során kialakuló amin-funkcióval ne képezzen Schiff-bázist. A nitro-csoport katalitikus hidrogénezése után a képződött amino-csoportot uretánként védtük, majd p-toluolszulfonsav katalízissel acetonban való forralással eltávolítottuk a ketál védőcsoportot. A reakcióban egyidejűleg vízelimináció is bekövetkezett. A kapott enonok oxo-csoportját Utimoto módszerével nátrium-borohidriddel szelektíven redukáltuk. Az így kapott gyűrűs allil-alkoholok hidroxil-csoportjának térállását Mitsunobu-reakcióval átfordítottuk, egyúttal benzoát-észterként védtük. Ezután Sharpless-Upjohn-féle dihidroxilálási reakcióval alakítottunk két hidroxil-csoportot a C-gyűrűn, amelyeket acetátként védtünk. Ezt követően Banwell áltál módosított Bischler-Napieralski reakcióban alakítottuk ki a B-gyűrűt. Az így kapott laktiméterek sósavas kezelésével, majd Zemplén-féle kimerítő dezacetilezésével jutottunk a végtermékekhez.
[1] Szántó, G.; Hegedűs, L.; Mattyasovszky, L.; Simon, A.; Simon, Á.; Kádas, I. Tetrahedron Lett. 2009, 50, 2857
[2] Szántó, G.; Hegedűs, L.; Mattyasovszky, L.; Simon, A.; Simon, Á.; Bitter, I.; Tóth, G.; Tőke, L.; Kádas, I. Tetrahedron Lett. 2009, 65, 8412
[3] Varró, G.; Hegedűs, L.; Simon, A.; Kádas, I. Tetrahedron Lett. 2016, 57, 1544-1546
[4] Varró, G.; Hegedűs, L.; Simon, A.; Balogh, A.; Grün, A.; Leveles, I.; Vértessy, B.; Kádas, I. J. Nat, Prod., 2017, 80, 1909-1917
szerző
-
Pálchuber Péter
Gyógyszervegyész-mérnöki mesterképzési szak, nappali MSc
mesterképzés (MA/MSc)
konzulensek
-
Dr. Kádas István
c. egyetemi docens, Szerves Kémia és Technológia Tanszék -
-
Dr. Simon András
egyetemi docens, Szervetlen és Analitikai Kémia Tanszék
