Sejtosztódásgátló hatású, foszfintartalmú vindolin- és krizinszármazékok előállítása
A vindolin egy Vinca alkaloid monomer, mely önmagában nem rendelkezik antiproliferatív hatással, viszont megfelelő farmakofórokkal kapcsolva alkalmas lehet a rák kezelésére. A flavonoidok a természetben gyakran előforduló növényi metabolitok, melyek széles spektrumú biológiai aktivitással rendelkeznek, köztük tumorellenes hatással. Egyik képviselőjük a krizin (5,7-dihidroxiflavon), mely képes apoptózist okozni a sejtekben [1]. Potenciális farmakofórok lehetnek a trifenilfoszfin és származékai. Korábban kimutatták, hogy a trifenilfoszfin nagy lipofilitásából adódóan könnyen átjuthat a sejtmembránon és felhalmozódhat, mely alkalmassá teheti a daganatos sejtek kezelésére [2].
Munkám során célom volt olyan új, foszfinszármazékokkal kapcsolt vindolin- és krizintartalmú hibridek előállítása, melyek daganatellenes hatásúak, és esetlegesen szelektívebbek vagy kevésbé mérgezőek elődeiknél. A farmakofórokat a vindolin 17-es helyzetébe terveztem kapcsolni linkerek segítségével, így elsőként az ott lévő észtercsoportot távolítottam el hidrolízissel. Ezt követően a 17-dezacetilvindolint acileztem brómkarbonsavakkal. A szerkezet-hatás összefüggés vizsgálata érdekében két egyenes szénláncú és két merevebb linker kialakítását céloztam meg. Végül az egyenes szénláncú, flexibilis linkert tartalmazó vegyületeket 6 foszfinszármazékkal, a merevebb linkereket tartalmazó intermediereket pedig trifenilfoszfinnal kapcsoltam. A krizint elsőként 1,4-dibrómbutánnal mono-O-alkileztem a 7-es helyzetben a linker kialakítása érdekében. A keletkezett intermediert végül 8 foszfinszármazékkal reagáltattam. Összességében sikerült 21 új hibrid molekulát előállítanom.
A vegyületeket az amerikai Országos Rákkutató Intézetben (NCI) vizsgálták meg, mely során több vegyület (1.ábra) is kiugró sejtosztódásgátló hatást mutatott. Eredményeim felhasználásával egy tudományos közlemény is született.
[1] Mayer, S.; Nagy, N.; Keglevich, P.; Szigetvári, Á.; Dékány, M.; Szántay, C. Jr.; Hazai, L. Synthesis of Novel Vindoline-Chrysin Hybrids, Chem. Biodivers., 2022, 19, e202100725.
[2] Tsepaeva, O. V.; Nemtarev, A. V.; Abdullin, T, I.; Grigor’eva, L.; R., Kuznetsova, E. V.; Akhmadishina, R.; A., Mironov, V. F. Design, Synthesis, and Cancer Cell Growth Inhibitory Activity of Triphenylphosphonium Derivatives of the Triterpenoid Betulin. J. Nat. Prod., 2017, 80, 2232–2239.
szerző
-
Halmai Mónika
Vegyészmérnöki mesterképzési szak, nappali MSc
mesterképzés (MA/MSc)
konzulensek
-
Dr. Keglevich Péter
egyetemi adjunktus, Szerves Kémia és Technológia Tanszék -
Dr. Dr. Hazai László
egyetemi magántanár, Szerves Kémia és Technológia Tanszék
