Kovalens inhibitorok fejlesztése H3 receptorra fragmens alapú megközelítéssel
Kovalens inhibitor fejlesztése H3 receptorra fragmens alapú megközelítéssel
Témavezető: Dr. Ábrányi-Balogh Péter, tudományos főmunkatárs, címzetes egyetemi docens
Kutatócsoportunk egyik érdeklődési területe a fragmens alapú kovalens inhibitorok fejlesztése, a közelmúltban nagyszámú heterociklusos elektrofil fragmens előállítását, jellemzését, illetve biológiai vizsgálatát végezték el különböző fehérjecélpontokon.
Dolgozatom témája a fent említett elektrofil fragmenskönyvtárak szűrése a hisztamin H3 és H4 receptorokon nemzetközi partnereink segítségével. Kiválasztottunk mintegy 140 heterociklusos elektrofil fragmenst, amelyek kis méretűek, öt- és hattagú nitrogéntartalmú gyűrűket és halogén, nitril, vinil és acetilén elektrofil kötőelemeket tartalmazmak. Ezek a vegyületek a nukleofil cisztein aminosavat célozzák, amely megtalálható a H3 és H4 receptorok aktív centrumában, így kovalens módosításával várhatóan a receptorok működése befolyásolható. A nemzetközi együttműködő partnereink segítségével elvégzett biokémiai szűrés során több fragmenstalálatot azonosítottunk, kötődésüket és H3/H4 szelektivitásukat jellemeztük. Kiválasztottuk a legjobban kötődő és leginkább szelektív fragmens, majd a hatékonyság növelése érdekében irodalmi megfontolások alapján ismert nem kovalens H3 agonistákat módosítottunk több lépéses szintézisekben. Így valóban jobb affinitású, és feltételezhetően kovalens vezérmolekulához jutottunk, amit további vegyületek szintézisével erősítettünk meg.
