Antimaláriás szerek biomimetikus oxidációs folyamatainak vizsgálata, oxidatív metabolitok irányított előállításának lehetőségei
Új hatóanyagok fejlesztésének egyik kritikus pontja a gyógyszerjelölt molekula szervezetben történő lebontásának (metabolizmusának) feltérképezése. A metabolizmus egyik fontos lépése, az elsődlegesen a májban megvalósuló, citokróm P450 (CYP450) enzimrendszerhez kapcsolható oxidatív biotranszformáció. A CYP450 enzimekhez köthető oxidatív metabolizmus jól modellezhető szintetikus metalloporfirinekkel, mivel azok szerkezeti hasonlóságot mutatnak az enzimcsalád aktív centrumában található protoporfirin IX egységgel. Kutatócsoportunk korábban kifejlesztett egy gyógyszervegyületek in vitro biomimetikus oxidációjára alkalmas metalloporfirin alapú rendszert, mely nagyszámú hatóanyag esetén alkalmasnak bizonyult biomimetikus metabolitok előállítására. A biomimetikus rendszer hatékonyságát tovább növelték a szintetikus metalloporfirin szilárd hordozóhoz rögzítésével, melyet megfelelő oszlopba töltve folyamatos áramú rendszerekbe integráltak. Ezzel a rendszer alkalmassá vált gyógyszermetabolitok nagyobb mennyiségű előállítására is. [1]
Munkám során ennek a biomimetikus oxidációs rendszernek a segítségével vizsgáltam két antimaláriás hatású gyógyszer, a klorokvin és a hidroxiklorokvin átalakulását. Először szakaszos reakciókban a pH, a hőmérséklet, valamint az alkalmazott oxidálószer koncentrációjának hatásait vizsgáltam a két hatóanyag konverziójára és a reakcióelegyek termékprofiljára. A hidroxiklorokvin esetében olyan reakciókörülményeket igyekeztem kialakítani, melyek kedveznek a kletokvin, mint aktív metabolit képződésének, azaz ahol a többi metabolithoz képest relatíve nagyobb mennyiségben keletkezik. A megfelelő paraméterek megválasztása után a kletokvin nagyobb mennyiségű előállítását valósítottam meg. Ehhez a metalloporfirin katalizátor célzottan módosított szilikagél hordozóhoz rögzítését követően oszlopba töltöttem és a kialakított töltött ágyas reaktort (PBR) folyamatos áramú kémiai rendszerbe integráltam. A kísérletek során a hatóanyagok biomimetikus átalakulását folyadékkromatográfiás rendszerhez kapcsolt tömegspektrométerrel követtem nyomon (HPLC-DAD-MS). A termékelegyben keletkező metabolitokat nagyfelbontású tömegspektrometriás (HRMS) mérési adataikkal jellemeztem.
[1] T. Fődi et al., “Biomimetic Synthesis of Drug Metabolites in Batch and Continuous-Flow Reactors,” Chem. - A Eur. J., vol. 24, no. 37, pp. 9385–9392, Jul. 2018, doi: 10.1002/chem.201800892.
szerző
-
Balogh Ervin
Vegyészmérnöki mesterképzési szak, nappali MSc
mesterképzés (MA/MSc)
konzulensek
-
Dr. Balogh György Tibor
egyetemi docens, Kémiai és Környezeti Folyamatmérnöki Tanszék -
Dr. Decsi Balázs
Egyetemi tanársegéd, Kémiai és Környezeti Folyamatmérnöki Tanszék