Apremilast gyógyszerhatóanyag-szintézis kulcsfontosságú intermedierének rezolválása

Nguyen Thuy Hong Ha, IV. évf. (MSc)

Témavezető: Dr. Mátravölgyi Béla Tudományos munkatárs

BME Szerves Kémia és Technológia Tanszék

Napjainkban a kismolekulás gyógyszerhatóanyagok körülbelül ötven százaléka rendelkezik aszimmetria centrummal [1]. A gyógyszeriparban a sztereoizomerek szétválasztása, külön-külön tiszta formában történő nagytisztaságú előállítása és részletes vizsgálata alapvető feladat. Erre a célra ma már számos technológiai módszer ismert. Közülük is gyógyszeripari környezetben a leggyakrabban alkalmazott módszer a diasztereomersópár-képzésen alapuló rezolválás.

Kutatócsoportunkban az elmúlt években gyógyszeripari megbízások és alapkutatási projektek keretében számos diasztereomersópár-képzésen alapuló rezolválási eljárást fejlesztettek ki. Egyike ezeknek az Apremilast gyógyszerhatóanyag (APR) kulcsfontosságú intermedierének az APR-A, primer-amin-származéknak a racém keverékből történő kinyerése [2]. Az APR hatóanyag kívánt biológiai hatás kiváltására kizárólag az S-enantiomer rendelkezik. Az APR kereskedelmi forgalomban Otezla gyógyszer néven található meg, melynek kiemelkedő jelentősége van az arthritis psioriatica, psoriasis és a Behcet-kór kezelésekor [2]. Kutatómunkám céljául, az APR-A intermedier enantiomereinek szétválasztására alkalmas rezolválóágensek körének kibővítése, és a nem hasznos enantiomer további hasznosítási lehetőségének vizsgálata. Hatékony rezolválószernek az (R,R)-di-para-toluil-borkősavat (DPTBS) találtam, mely könnyen hozzáférhető és ipari környezetben is használható, könnyen regenerálható. Kísérleti munkámban az eljárás különböző meghatározó paramétereinek felderítésére és optimalizálására fókuszáltam. Eredményül egy olyan kristályosításon alapuló rezolválási eljárást fejlesztettünk, mellyel magas enantiomertisztasággal (ee 96%) és jó termeléssel kapható meg a kívánt enantiomer. Ezen felül további vizsgálatokat végeztem az APR-A rezolváló ágensként való hasznosítására, elsősorban atropizomer vegyületek enantiomereinek elválasztásában. Rezolválószerként való hasznosításban egy fenilpirrol alapvázú, primeramid- és karboxil-csoportokat tartalmazó atropizomer vegyület (CF3-CPBA) esetén értem el kimagasló eredményeket.

[1] E. Francotte, Contemporary analysis of chiral molecules, LCGC Europe 29 (suppl) (2016) 31-37.

[2] F. Faigl, J. Doubsky, R. Klvana, J. Richter, E. Fogassy, B. Mátravölgyi, Á. Mizsák, A Method of chiral resolution of the key intermediate of the synthesis of Apremilast and its use for the preparation of the pure Apremilast, W0216161996A1 patent (2016)

csatolmány

szerző

Nguyen Thuy Hong Ha
Vegyészmérnöki mesterképzési szak, nappali MSc
mesterképzés (MA/MSc)

konzulens

Dr. Mátravölgyi Béla
Tudományos munkatárs, Szerves Kémia és Technológia Tanszék

helyezés

Jutalom