A PERK célgének szerepének átfogó vizsgálata endoplazmás retikulum stressz esetén
Az élő szervezetek egyik legfontosabb feladata fenntartani belső homeosztázisukat a külső behatásokkal szemben. Az endoplazmatikus retikulum (ER) egy eukatióta sejtalkotó, mely többek között felelős a szekréciós és membránfehérjék keletkezése és megsemmisítése közötti pontos egyensúlyért. A különféle ER stressz hatásokra felhalmozódó fehérjék aktiválják a „selejt-fehérje-válasz” (Unfolded Protein Response: UPR) jelátviteli útvonalát. Az UPR-nek három ága van, melyeket az IRE1, a PERK és az ATF6 transzmembrán fehérjék szabályoznak. Az UPR elsődleges szerepe lecsökkenteni a stressz okozta károsodásokat, és visszaállítani a sejt egyensúlyát, vagy egy új egyensúlyi állapotot létrehozni az önemésztő autofágia segítségével. Túlzott mértékű vagy idejű ER stressz apoptotikus sejthalált okoz. Kísérletes eredmények szerint az ER stressz szoros kapcsolatban áll különböző genetikai és degeneratív megbetegedésekkel (pl. Alzheimer-kór, Parkinson-kór), amely az UPR jelátviteli útvonal vizsgálatának orvosi jelentőséget ad.
Célunk az volt, hogy molekuláris biológiai módszerek segítségével, egy minőségi leírást adjunk a rendszerről, amely a sejten belüli élet és halál közti döntést meghozója ER stressz esetén. Kiemelten vizsgáltuk az UPR PERK és IRE1 útvonalait.
A kutatásunk eredményei alátámasztották azt, hogy ER stressz esetén először mindig a túlélést segítő autofágia indukálódik, és csak azt követően kapcsol be az apoptózis. Azonban még nem ismert annak módja, hogyan képes ugyanazon PERK útvonal ezeket a folyamatokat együttesen irányítani. Megállapítottunk egy alacsony és magas ER stressz szintet, és ehhez sikeresen kötöttünk PERK célgéneket. Az eredmények azt mutatják, hogy nemcsak IRE1 célgénjeire igaz, de a PERK útvonal elemei között is van olyan, amely már korábban, a túlélési folyamattal együtt aktiválódik, míg bizonyosak csak az apoptózis bekapcsolásakor válnak aktívvá. Elképzelésünk szerint a szabályozási hálózat dinamikai viselkedésében meghatározó, hogy a két látszólag különböző mechanizmust (túlélés vagy sejthalál) irányító UPR fehérjék között keresztkapcsolatok, pozitív és negatív visszacsatolási hurkok legyenek.
szerző
-
Márton Margita Ágnes
Biomérnöki mesterképzési szak, nappali MSc
mesterképzés (MA/MSc)
konzulensek
-
Dr. Kapuy Orsolya
egyetemi adjunktus, Semmelweis Egyetem, Orvosi Vegytani Intézet (külső) -
Dr. Szarka András
egyetemi tanár, Alkalmazott Biotechnológia és Élelmiszertudományi Tanszék