Regisztráció és bejelentkezés

Antitestmódosítás heterociklusokkal

Napjainkban egyre nagyobb teret nyernek a gyógyászatban a terápiás antitestek és az antitest-gyógyszer konjugátumok (ADC-k). Ezek a készítmények az antitestek specifikusságát használják ki a megfelelő antigének felé, melynek eredményeként – például az onkológiai diagnosztikában és terápiában – szelektíven juttatják a fluoreszcens vagy citotoxikus molekulát a célsejtekhez [1]. Számos technika található a szakirodalomban antitestek módosítására, ezek között előnyben részesítik a helyspecifikus módszereket [2]. A natív antitestek módosítása megoldható a diszulfidhidak redukciójával és újrakötésével (rekonjugáció), azonban a szakirodalomban leírt rekonjugálószerek java része bonyolult és költséges szintézisekben állítható elő, így felmerült az igény könnyebben hozzáférhető vegyületek fejlesztésére.

Munkám során egy új kismolekulás rekonjugálószer fejlesztését és előállításának optimalizálását végeztem el. Kutatócsoportunk korábbi eredményeit [3,4], továbbá Matos és kollégái munkáját [5] alapul véve egy acetilén és egy ciklooktinil gyűrűt tartalmazó pirazin származékot állítottam elő. Vizsgáltam a vegyületek hatékonyságát, elvégeztem a trasztuzumab antitest módosítását, továbbá az eljárás optimalizálását (hőmérséklet, rekonjugálószer felesleg és pH). Az optimalizált paraméterekkel sikerült elérnem az általánosan elfogadott 4-es DAR (hatóanyag-antitest arány) értéket és a 95%-os homogenitást. A rekonjugálószert fluoreszcens festékekkel is felszereltem és a sejtek jelölését áramlási citometriával jellemeztük. Lehetővé vált a mikroszkópos vizsgálatok elvégzése is sejtmetszeteken, amelyek során igazoltuk, hogy a jelölt antitest alkalmazható az onkológiai diagnosztikában.

[1] V. Chudasama Drug Discov. Today, 2018, 30, 1-2.

[2] N. Forte, V. Chudasama, J. R.Baker Drug Discov. Today, 2018, 30, 11-20.

[3] A. Keeley, P. Ábrányi-Balogh, M. Hrast, T. Imre, J. Ilaš, S. Gobec and G. M. Keserű, Arch. Pharm. (Weinheim)., 2018, 351, 1800184.

[4] A. Keeley, P. Ábrányi-Balogh and G. M. Keserű, MedChemComm, 2019, 10, 263–267.

[5] M. J. Matos, et. al., Angew. Chemie Int. Ed., 2019, 58, 6640–6644.

szerző

  • Pásztor Bettina
    Vegyészmérnöki alapképzési szak, nappali BSC
    alapképzés (BA/BSc)

konzulensek

  • Dr. Keserű György Miklós
    egyetemi tanár, Szerves Kémia és Technológia Tanszék
  • Dr. Ábrányi-Balogh Péter
    tudományos munkatárs, MTA-TTK (külső)
  • Szepesi Kovács Dénes
    PhD hallgató, TTK (külső)