Organokatalízisben alkalmazott cinkona alkaloidok citotoxicitásának tesztelése parentális és multidrog rezisztens malignus sejtvonal páron
A progresszív, előrehaladott stádiumú daganatos megbetegedések kemoterápiás kezelésének sikerét az egyik leggyakoribb rezisztencia mechanizmus, a többszörös gyógyszer-rezisztencia (multidrog rezisztencia; MDR) gyakran meghiúsítja. A multidrog rezisztencia jellemzően a gyógyszer-efflux pumpa fehérjék sejtmembránban való fokozott expressziójához kapcsolható. A transzporterek közül középponti szerepet tölt be a P-glikoprotein (ABCB1, MDR1, Pgp), ugyanis elsősorban ez a pumpa hozható összefüggésbe a kemoterápia során fellépő gyógyszer-rezisztenciával. Energiafüggő működési mechanizmusán keresztül számos hidrofób vegyület, köztük daganatellenes ágensek extracelluláris térbe való eltávolításáért felelős, ezáltal sarkalatos gátat szab a kemoterápia hatékonyságának. A jelenség mechanizmusa és annak klinikai megoldása aktívan kutatott terület, amelyre számos megoldási javaslat született. Az MDR leküzdése in vitro a pumpa blokkolásán (a), megkerülésén (b) vagy a malignus sejt pumpán keresztül történő támadásán (c) keresztül is megvalósítható. A kutatómunkám során elvégzett vizsgálatok elsődleges tárgyát az organokatalízisben is előszeretettel használt cinkona alkaloid-származékok képezték, amelyek bioaktivitását egy parentális és multidrog rezisztens méh szarkóma sejtvonalat magában foglaló in vitro ko-kultúra modellen jellemeztem. Tudományos munkám célja a tesztelt vegyületek citotoxicitásának és a tumorsejtekre gyakorolt antiproliferatív jelleg szelektivitásának karakterizálása volt, és annak megállapítása, hogy organokatalizátorok esetében melyik támadási stratégia az, amit potenciálisan ki lehetne aknázni az MDR leküzdésére. A kívánt cél megvalósításához egy fluoreszcens fehérje alapú citotoxicitási esszét használtam, amelyet az adott kémiai funkció (Pgp-inhibíció, Pgp-megkerülés, MDR-szelektivitás) vizsgálatának megfelelően alakítottam. Eredményeim hozzájárulhatnak az organokatalizátorok egy újabb alkalmazási trendjének megteremtéséhez, egyúttal mélyebb információt biztosítva a gyógyszeriparnak az egyes katalitikus reakciókhoz alkalmazandó vegyületcsaládok bioaktivitásáról, toxicitásáról, és ezáltal támaszt nyújtva a megfelelő katalitikus reagens kiválasztásához. Másrészről kutatómunkám markánsabb jelentősége a rákkutatásban és terápiában nyilvánulhat meg, az újabb tumorellenes vegyületek kifejlesztésével, jellemzésével és alkalmazhatósági potenciáljának feltérképezésével hagyományos efflux pumpa-inhibitorként, pumpa megkerülő szerként, vagy a radikálisan új szemléletű kollaterális szenzitivitás kiaknázásán alapuló MDR-szelektív vegyületként.
szerző
-
Pósa Szonja Polett
Vegyészmérnöki alapképzési szak, nappali BSC
alapképzés (BA/BSc)
konzulensek
-
Dr. Kupai József
egyetemi docens, Szerves Kémia és Technológia Tanszék -
Tóth Szilárd
Tudományos segédmunkatárs, MTA TTK (külső)
