Az FLT3 gén tirozin kináz doménjének pontmutációi és klinikai jelentőségük az akut mieloid leukémiában
Az FLT3 gén tirozin kináz doménjének pontmutációi és klinikai jelentősége az akut mieloid leukémia kialakulásában
Az akut mieloid leukémia (AML) egy kedvezőtlen kórjóslatú, rosszindulatú vérképzőszervi betegség, kialakulásáért változatos genetikai eltérések felelősek. Ezek közül néhánynak a prognosztikai jelentősége (CEBPA, NPM1 és FLT3-ITD mutációk) ismert, azonban egyes génmutációk szerepe az AML prognosztikájában nem tisztázott. Ezek közé a mutációk közé tartoznak az FLT3 (fms-like tyrosine kinase 3) receptor tirozin kináz doménjében (TKD) található pontmutációk is, amelyek leggyakrabban a 20-as exon D835-ös aminosav-pozícióját érintik.
Célkitűzés: Munkánk során célul tűztük ki az FLT3-TKD mutáció előfordulási gyakoriságának meghatározását, valamint a mutációs státusz és a klinikai adatok összefüggésének vizsgálatát.
A vizsgálatokat a Semmelweis Egyetem I. számú Patológiai és Kísérleti Rákkutató Intézet Molekuláris Onkohematológiai Laboratóriumában végeztük el. A kutatás során 350 akut mieloid leukémiás beteg DNS mintáját vizsgáltuk meg. A betegek között 182 nő és 168 férfi szerepelt. Az összes páciens átlag életkora 52,6 év volt. Az FLT3 gén 20-as exonjára tervezett primerek segítségével végeztük el a célrégió polimeráz-láncreakcióval (PCR) történő amplifikációját. A mutációk pontos típusának meghatározása kétirányú Sanger szekvenálással történt. A BioEdit szekvenciaelemző szoftver segítségével vetettük össze a kapott szekvenciát a referenciaszekvenciával.
A 350 AML-es páciens 5,2%-ban (19 beteg) volt detektálható az FLT3-TKD mutációk valamelyike. Az összes esetben D835-ös missense mutációját lehetett kimutatni (D835Y: 12, D835H: 3, D835E: 2, D835V:1, D835N:1). Az FLT3-TKD mutációt hordozó betegek átlagéletkora 58,8 év volt, amely magasabbnak bizonyult az összes beteg átlag életkorához képest (52,6 év). A férfiakban és nőkben hasonló arányban fordult elő az FLT3-TKD mutáció, 10 nő (53%) és 9 férfi (47%) volt. A TKD mutációk gyakrabban fordultak elő normál kariotípusú betegekben a citogenetikai aberrációt hordozó esetekhez képest (p=0,0375). Az alacsony esetszám miatt további genetikai eltéréssel nem mutatott összefüggést a TKD mutációk előfordulása. A TKD mutációval rendelkezők rövidebb teljes túléléssel rendelkeznek, mint az FLT3-TKD negatív páciensek (p=0,023).
Kutatásunk során a nemzetközi szakirodalomnak megfelelő gyakorisággal detektáltunk FLT3-TKD mutációkat nagyszámú hazai AML-es betegpopulációban. Az FLT3-TKD mutáns betegek idősebbnek bizonyultak a teljes populációhoz képest, valamint a mutáció gyakrabban fordult elő a normál kariotípusú betegek körében, és kedvezőtlenül befolyásolja a betegek túlélését. Kutatásunk során beállítottuk az FLT3-TKD mutációk vizsgálatát, amelyet a továbbiakban érdemes minden újonnan diagnosztizált AML-es beteg esetén elvégezni. Az FLT3 mutációinak kimutatása a terápia szempontjából is kiemelt jelentőséggel bír, ugyanis a mutációt hordozó betegek célzott kezelésére nyílik lehetőség a 2017-ben törzskönyvezett FLT3 inhibitorral.
szerző
-
Dénes Zsófia
Biomérnöki alapképzési szak, nappali BSC
alapképzés (BA/BSc)
konzulens
-
Dr. Vértessy G. Beáta
egyetemi tanár, Alkalmazott Biotechnológia és Élelmiszertudományi Tanszék
