Potenciális KRAS-G12C kovalens inhibitorok szintézise
A növekedési faktorok jelátviteli folyamataiban játszanak meghatározó szerepet a Ras-fehérjék, melyek a kis GTPázok családjába tartoznak. Intracelluláris molekuláris kapcsolóként működnek, és elengedhetetlenek az alapvető sejtszintű folyamatok, mint a sejtproliferáció, differenciáció szabályozásában. Ha ez a szabályozás felborul - amit a jelátviteli folyamatban résztvevő fehérje szerkezetének megváltozása okoz - az a sejtek kontrollálatlan szaporodásához vezethet, ez pedig daganatképződést eredményezhet. Amikor a Ras gének mutálódnak, az általuk kódolt fehérjék hiperaktívvá válnak és tumorigenezist, valamint a rákos sejtek növekedését idézik elő. Az emberben található három Ras izoforma közül a KRas mutációja fordul elő a leggyakrabban, főként a vastagbélben, a tüdőben és a hasnyálmirigyben okozva rákos elváltozásokat. A KRas-G12C-ről a közelmúltban állapították meg, hogy potenciálisan kezelhető lehet allélspecifikus direkt kovalens inhibícióval, a mutálódott KRas 12-es helyzetű ciszteinjét célozva, nukleofil jellege miatt. Fragmens alapú szűréssel, és in silico számítási módszerrel a kutatócsoporton belül sikerült tervezni három molekulát, amelyek potenciálisan a mutáns KRas fehérje inhibitoraként funkcionálhatnak. Kutatómunkám során célom ezen molekulák szintézisének megtervezése és előállítása volt biológiai tesztelés céljából, ugyanis egy minél hatásosabb, alacsony toxicitású, szelektív inhibitor ígéretes stratégiát jelenthet KRas-G12C mutációval rendelkező rákos betegek terápiájában.
szerző
-
Csorba Noémi
Gyógyszervegyész-mérnöki mesterképzési szak, nappali MSc
mesterképzés (MA/MSc)
konzulens
-
Dr. Bölcskei Hedvig
c. egy. docens, Szerves Kémia és Technológia Tanszék
