Folyamatos heterogén kristályosítás fejlesztése hatóanyagmorfológia javítására
A kristályosítás a gyógyszeriparban az egyik leggyakrabban alkalmazott tisztítási eljárás, amelyen a forgalomba hozott kismolekulás gyógyszerhatóanyagok 70 %-a előállításuk során legalább egyszer keresztülmegy. Ezen feldolgozási lépés meghatározza a keletkező kristályok tisztaságát és alapvető fizikai tulajdonságait (kristályszerkezet, kristályalak, -méret és -eloszlás). Így hatással van a szilárd hatóanyag biohasznosulására és technológiai feldolgozhatóságára egyaránt. Ezen belül a segédanyagok jelenlétében végzett heterogén kristályosítás egy innovatív és egyben komplex módszer a termékkristályok morfológiájának célzott módosítására. Számos szakirodalmi cikk ismerteti a technológia alkalmazásában rejlő lehetőségeket, melyeket ezidáig leginkább szakaszos üzemmódban valósítottak meg. Az eljárás mechanizmusainak megértése és egyben folyamatos technológiai megvalósítása azonban eddig kiaknázatlan komoly gazdasági előnyökkel járhat.
Kutatómunkám során a formulációs segédanyagként használt polivinilpirrolidon (PVP-K12) polimer hatását vizsgáltam a refluxbetegség ellen alkalmazott famotidin hatóanyag kristályosításában. Célom egy folyamatos üzemű segédanyagos kristályosítás fejlesztése a segédanyag termékmódosító hatásának (polimorfia kontrol, kiváló gördülékenység) kiaknázásával. A folyamatos üzemű kísérletekhez elengedhetetlen volt a szignifikáns folyamatparaméterek meghatározása. Ehhez egy 2^(4-1) részfaktortervnek megfelelően duplikált falú, szabályozott üvegkristályosítóban végeztem szakaszos kísérleteket, melyben a folyamatparaméterek (adagolási sebesség/tartózkodási idő, keverési sebesség, segédanyag mennyisége és bukógát jelenléte) termékmennyiségre és minőségre gyakorolt hatását tanulmányoztam. A technológiafejlesztéshez szükséges hatóanyag-polimer kölcsönhatások jellemzését további 2^3-os teljes faktoros kísérlettervvel végeztem. A rész- és teljes faktoriális tervek statisztikai kiértékelést követően meghatároztam az ideális folyamatparamétereket (2,5 m/m% PVP-K12, 20 ml/min adagolási sebesség, 400 RPM, bukógát nélkül és 60 °C kiindulási hőmérséklet), mellyel folyamatos heterogén kristályosítást valósítottam meg egy 3 testes tartálykristályosítóban. A kristályosítóban referenciaként polimer nélkül elvégzett kísérletben két polimorf módosulat volt jelen (Form A és Form B) kis termeléssel, az állandósult állapot elérése még hat tartózkodási idő elteltével sem sikerült. Ezzel szemben a PVP-K12 jelenlétében már az első tartózkodási idő után beállt az állandósult állapot, a termodinamikailag stabil Form A polimorfot megfelelő termeléssel és kiváló gördülékenységgel sikerült előállítanom
