TPPP/p25: Egy rendezetlen fehérje kettős élete
A központi idegrendszeri betegségek egy jelentős csoportját képviselik az ún. konformációs betegségek, mint pl. a Parkinson-kór, melyek kialakulásában meghatározó szerepet játszanak a rendezetlen, stabil 3D szerkezettel nem rendelkező fehérjék. Az Enzimológiai Intézet Sejtarchitektúra Kutatócsoportja azonosított egy ilyen agy-specifikus fehérjét, melyet funkciója és molekulatömege alapján Tubulin Polymerization Promoting Protein/p25-nek (TPPP/p25) nevezett el.
A rendezetlen TPPP/p25 a „neomorphic moonlighting” fehérjék prototípusa, ugyanis kölcsönható partnertől függően különböző funkciókat lát el fiziológiás és patológiás körülmények között, a fehérje génszintű változása nélkül. Fiziológiás körülmények között a mikrotubululáris rendszer stabilitását és dinamikáját szabályozza, mikrotubulus kötegelő és tubulin acetilációt elősegítő aktivitása révén. Ezeket a funkciókat a TPPP/p25 tubulinnal/mikrotubulusokkal, valamint tubulin deacetilázokkal, mint pl. a HDAC6, való direkt asszociációja határozza meg. Normál agyban a TPPP/p25 elsősorban az oligodendrocitákban fejeződik ki, fontos szerepet játszik a nyúlványképződésben a differenciáció folyamán, ami elengedhetetlen az axonokat körülvevő mielinhüvely kialakulásához. Patológiás körülmények között a TPPP/p25 kölcsönhat az alfa-szinukleinnel, aggregációt eredményező aberráns fehérje-fehérje kölcsönhatásokat hoznak létre, ami a klinikai kórképre jellemző zárványtestek kialakulásához vezet. A TPPP/p25 és az alfa-szinuklein ko-lokalizációja és együttes feldúsulása humán agyban jellemző tünete a Parkinson-kórnak és más szinukleinopátiáknak.
A TPPP/p25 és kölcsönható partnerei, elsősorban a tubulin, mint fiziológiás partner, valamint az alfa-szinuklein, mint patológiás partner közötti kölcsönhatások minél pontosabb megismerése és jellemzése igen fontos feladat, mert ezek ismeretében lehetséges olyan gyógyszerjelölt molekulák kifejlesztése, melyek a kialakuló kölcsönhatásokat szelektíven befolyásolni tudják. A TPPP/p25 fiziológiás és patológiás kölcsönhatásaiban részt vevő kötő szegmenseit azonosítottuk és validáltuk molekuláris szinten, rekombináns fehérjéket használva. Az a megállapításunk, hogy egymástól jól elkülöníthető motívumok felelősek a TPPP/p25 „neomorphic moonlighting” tulajdonságáért, jelentős innovatív potenciállal bír anti-Parkinson gyógyszerek kutatásában.
szerző
-
Szabó Adél
biomérnöki
nappali
konzulensek
-
Dr. Ovádi Judit
professor emeritus, MTA TTK Enzimológiai Intézet (külső) -
Oláh Judit
tudományos főmunkatárs, MTA TTK Enzimológiai Intézet (külső)
