Mitokondriális DNS károsodás és oxidatív folding
A mitokondrium működése elképzelhetetlen lenne a folyamatokat katalizáló fehérjék nélkül, viszont a mitokondriális fehérjekészlet (tehát a mitokondriális proteom) 99%-át a nukleáris DNS kódolja és citoszolikus riboszómákon keletkeznek preprotein formájában. Így tehát szükséges az extramitokondriális eredetű fehérjék membránon keresztüli importja, valamint összeszerelése funkcionális elemekké.
A mitokondrium összetett transzlokációs és folding apparátussal rendelkezik, amelynek létezését első ízben kevesebb, mint egy évtizede írták le, de általános sémája tükrözi a már régebbről ismert periplazmatikus térben és az endoplazmatikus retikulum lumenében lejátszódó folyamatokat.
Az intermembrán térben zajló mitokondriális oxidatív fehérjefolding központi eleme a MIA apparátus, amely a Mia40 diszulfid hordozóból és az ALR tiol-diszulfid-oxidoreduktázból áll. A MIA apparátus feladata az intermembrán térben lokalizált, adott konzervált motívumokkal rendelkező fehérjék oxidációja és foldingja, valamint a felvett elektronoknak az elektrontranszport láncba juttatása.
Kutatócsoportunk munkája során azt szeretné vizsgálni, hogy mi történik a MIA rendszer elemeivel abban az esetben, ha az elektronok nem juttathatók az elektrontranszport láncba, ugyanis a folding apparátus ekkor is működőképes, de ennek mechanizmusa nem ismert. Vizsgálatainkkal szeretnénk kideríteni, hogy a dehidroaszkorbát betölthet-e alternatív elektron akceptor szerepet, ahogyan vélhetően teszi azt az ER-lumen diszulfid hordozója, a PDI esetén.
Munkánk során mitokondriális DNS depletált sejtvonalakat hoztunk létre, amelyben az elektrontranszport lánc nem funkcionális és azt az újszerű megfigyelést tettük, hogy ezekben a sejtekben növekedett az ALR és a MIA útvonal általunk vizsgált fehérjéinek az expressziója.
További kísérletekben megvizsgáljuk, hogy az ALR expressziójának növekedését milyen tényező okozza: az elektrontranszport lánc komplexek vagy a membránpotenciál hiánya, esetleg más hatások, valamint ki szeretnénk térni a dehidroaszkorbinsavnak a Mia40/ALR redox egyensúlyára gyakorolt hatásának vizsgálatára.
