Antiparazita pentamidin analógok transzporter kölcsönhatásainak jellemzése
A pentamidin az FDA (US Food and Drug Administration) által jóváhagyott parazita-ellenes szer. Elsősorban a Trypanosoma brucei okozta álomkór kezelésére használják, de alkalmazzák Pneumocystis, Toxoplasma és Leishmania fertőzések esetén is. A pentamidin hatékonyságát azonban limitálja, hogy nem jut át a vér-agy gáton, ezért az álomkór kezelésére csak a betegség korai fázisában alkalmas, amikor a kórokozó még nincs jelen a központi idegrendszerben. Emellett számos mellékhatása lehet, mint diabetes mellitus, hipoglikémia, sokk, szívizomgyulladás, vesekárosodás. További hátránya, hogy szájon át nem alkalmazható.
Kutatócsoportunk korábban kimutatta, hogy a pentamidin humán sejtekbe történő felvételét az Organikus anion transzporter polipeptid 1A2, OATP1A2 (gén név: SLCO1A2) képes elősegíteni. Az OATP1A2 egy solute carrier-típusú membránfehérje, amely szerves molekulák, többek között számos gyógyszer sejtbeli felvételét facilitálja. Munkám során a pentamidin hat analógjának kölcsönhatását teszteltem az OATP fehérjecsalád két tagjával, az OATP1A2 és OATP2B1 fehérjékkel, melyek többek között a vér-agy gát endothel sejtjeiben expresszálódnak, és a farmakokinetika fontos meghatározói.
Kísérleteim során a vegyületek transzporterekkel való kölcsönhatását a kutatócsoportunk által kifejlesztett fluoreszcens módszerekkel jellemeztem. Szintén vizsgáltam, hogy a vegyületek toxikusak-e a humán modell sejtekre és azt befolyásolja-e az OATP1A2 és OATP2B1 fehérjék jelenléte. Áramlási citometriával annexin V kötődés teszteket végeztem a toxikus vegyületek hatásmechanizmusának megértése érdekében.
Kísérleteim alapján a tesztelt vegyületek, a pentamidinhez hasonlóan, az OATP1A2 transzporter szelektív szubsztrátjai, amelyeket az OATP2B1 nem szállít. Eredményeim elősegítik az új antiparazita vegyületek in vivo sorsának előrejelzését, mint toxicitás, felszívódás és eloszlás, ezzel előmozdíthatják hatékonyabb gyógyszerek fejlesztését. A tesztelt vegyületek és az OATP1A2 közötti kölcsönhatásból pedig szerkezet-aktivitás összefüggéseket vonhatunk le, amelyek célzott OATP1A2 szubsztrátok vagy inhibitorok tervezését segítik elő.
szerző
-
Fülöp Sára
Biotechnológia
mesterképzés (MA/MSc)
konzulens
-
Dr. Laczka Csilla
tudományos munkatárs, MTA TTK, Enzimológiai Intézet (külső)
